应用探讨|真实世界研究在新型冠状病毒肺炎疫情中的作用
发布时间:2020-02-18 | 发布者： 东东工作室 | 浏览次数： 次2019年底至春节期间，新型冠状病毒导致的肺炎疫情席卷我国各地，并在全球多个国家和地区陆续出现疑似或确诊的病例，这已经是21世纪以来，冠状病毒家族成员第三次肆虐人类世界。2003年和2012年，SARS病毒（严重急性呼吸综合征病毒）[1]和MERS病毒（中东呼吸综合征病毒）[2]曾经两次突然降临人类世界，在中国和中东地区留下了至今尚未散去的阴霾。
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针对此次疫情，国家和各省市地区积极做好关于新型冠状病毒感染的肺炎病例诊断和医疗救治工作。为此，先后有三套诊疗方案出台，分别是：
由华中科技大学同济医学院附属协和医院急诊科医生张劲农教授主编的《武汉协和医院处置2019新型冠状病毒感染策略及说明》，发布于2020年1月21日。以下简称“武汉方案”[3]。
2.由中国医学科学院北京协和医院多个科室组织修订的《北京协和医院关于“新型冠状病毒感染的肺炎”诊疗建议方案》，最新版本（V2.0）发布于2020年1月25日。以下简称“北京方案”[4]。
3.由国家卫健委组织专家修订的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》，最新版本（试行第四版）发布于2020年1月27日。以下简称“国家方案”[5]。
无论是哪一个方案，都是根据一线临床病例的治疗经验总结而来，在时间短、疫情异常严峻的情况下快速制订治疗方案绝非易事。特别是抗新型冠状病毒药物的选用，各方案均明确指出目前尚无有效的针对性治疗方案。基于既往的研究结果，α-干扰素及此前用于抗HIV的洛匹那韦/利托那韦等药物被列入可选的方案，但同样没有高级别的循证医学证据支持。前期体外研究及在2003年非典型肺炎流行期间进行的临床观察性研究表明，洛匹那韦/利托那韦能够抑制MERS-CoV以及SARS-CoV的复制6。中国香港学者使用洛匹那韦/利托那韦联合利巴韦林治疗了41名SARS病患，发现相对于111名单用利巴韦林治疗的患者，联合治疗的患者在症状出现后21天发生急性呼吸窘迫综合征（ARDS）或死亡等不良事件的风险更低（2.4% vs 28.8%）[6]。
此前，中国科学院上海药物研究所和上海科技大学联合研究团队针对已上市药物以及自建的“高成药性化合物数据库”和“药用植物来源化合物成分数据库”进行了药物筛选，迅速发现了30种可能对2019-nCoV有治疗作用的药物、活性天然产物和中药，建议在2019-nCoV感染肺炎患者临床治疗中予以考虑和关注[7]。
从筛选策略上看，在如此危急时刻，科研团队主要针对已经获批上市并在临床上已经应用的药物，同时由一线医务工作者们针对确诊的新型冠状病毒患者病情扩大适应症，符合伦理也符合相关的法律法规要求。
在循证医学方面，验证上述药物的有效性及安全性，目前评价的金标准是随机对照临床试验（Randomized Controlled Trial, RCT）。目前在体外实验及体内实验中验证对导致SARS和MERS的冠状病毒（该病毒与导致此次肺炎疫情的新型冠状病毒结构上类似）有活性的药物Remdesivir，正由其生产商吉利德公司与中国医疗监管部门沟通，计划开展一项验证该药物对新型冠状病毒肺炎患者有效性及安全性的RCT[8]。然而，需要关注的是在目前形势下实施RCT的困难，包括：
1.伦理审查无法通过。目前疫情严重，所有患者均应根据实际病情接受相应的治疗，无法完成随机分组。
2.存在大量重症病人，病情复杂，入组筛选困难。
3.临床诊疗工作繁重，研究机构执行严格的RCT研究方案困难。RCT执行的辅助人员等无法进入现场工作，数据监察等无法有效开展。
4.随访时间难以评估，随访困难。
5.研究执行机构和地点可能发生变化。
综上所述，需要临床机构、临床研究人员、监管机构、药物生产企业、患者及家属、数据采集分析机构等多方密切协作，攻坚克难，方可完成该项研究。值得注意的是，2018年11月至2019年8月非洲埃博拉病毒流行期间，多国专家曾在刚果完成了一项评价不同类型抗埃博拉病毒药物的RCT，共入组681例患者，其中的治疗方案之一是Remdesivir单药抗病毒治疗[9]。该研究表明，在疫情爆发期间，执行科学上完备且符合伦理规范的临床研究是可行的，可以为疫情爆发时的响应提供决策依据。
另一方面，基于真实世界证据的比较效果研究在验证药物的安全性和有效性方面显示出了独特的优势，有可能为新型冠状病毒肺炎的治疗提供相对可靠的临床证据。基于真实世界的比较效果研究，数据来源会更加的广泛，根据就诊医院的登记信息，纵向与多种机构日常监测、记录、储存的各类健康相关的数据，如多个机构数据库、医保理赔数据库、公共卫生调查与公共健康监测（如药品不良事件监测）、死亡登记项目等信息[10]， 将不同来源数据进行整合、结构化、标准化，并进行科学的分析和解读，从而实现对新型冠状病毒肺炎患者在不同治疗措施下疾病转归及诊疗全过程的评估。尽管基于真实世界数据的研究在内部验证性方面具有一定的缺陷，可能引入偏倚，但对于疫情流行阶段的实际情况而言，具有特殊的优势，包括：
1.在权衡可能的获益及风险后，试验性治疗通过伦理审查的可能性极大。具备大量可观察的研究样本。
2.治疗的医院多具备完善的电子病历系统，数据的汇总、分析具有便利性。
3.观察性研究可最大限度减少临床医生的工作负荷、减少临床研究专业人员入驻机构的必要性、大大增强可操作性，降低研究实施成本。
4.在既往的冠状病毒流行期间，曾有观察性研究结果发表，并给予临床治疗重要的指导意义[11、12]。
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